收藏：第一、二代抗精神病药长效针剂的起始方案及优缺点
抗精神病药长效针剂（long-acting injections, LAI）作为一种给药方式，可改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。作者比较了第一代抗精神病药（first-generationantipsychotic, FGA）和第二代抗精神病药（second-generation antipsychotic, SGA）长效针剂的功效和耐受性，分析了药物成本，对第二代抗精神病药的起始方案给予指导，并讨论了这些药物的未来。
抗精神病药是精神分裂症中治疗的主要药物，用于治疗急性精神病性症状以及防止复发。英国国家健康和护理研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）建议首次诊断为精神分裂症的患者应首选口服药物，并结合心理干预。
但在精神分裂症患者中，抗精神病药物的不依从性仍然很高，出院后仅10天就能达到25%，一年就能增加到50%，而两年后就能增加到75%。第一代抗精神病药depot（经典）和第二代抗精神病药LAI可用于改善患者的依从性并因此降低复发的风险，尽管这方面的证据是相互矛盾的。
第一代抗精神病药depot（depot制剂是将药物与油性液体制成油性溶液或混悬型注射剂）是一种油性剂型，抗精神病药酯化后形成癸酸酯，溶解于油性载体中。一旦注射到肌肉中，就会形成小型“仓库”，药物缓慢从中释放出来。第二代抗精神病药长效针剂则全部是水性悬浮液（不是油性），肌肉注射后会随着时间的推移缓慢溶解。该文把第一代depot和第二代长效针剂都作为长效针剂。
第一代、第二代LAIs给药方案及价格比较
2011年，长效针剂与口服药物的荟萃分析显示，与口服抗精神病药相比，使用长效针剂治疗的患者复发的可能性降低了30％，进一步的研究表明，长效针剂显著降低了再住院风险。更多研究证明，长效针剂没有显著降低复发率或住院时间。但方法学的不同可能影响研究结果。尽管有着相互矛盾的结论，长效针剂在提高抗精神病药物的依从性，预防复发和住院治疗方面仍发挥重要作用。英国NICE推荐有急性发作状况、不依从的患者使用depot或LAI。LAI还有明显的优点，即停止治疗后依然能释放药物，使患者得到缓冲时间。患者对LAI的偏好和态度应作为参考标准，同时还要考虑患者体征变化，如代谢（体重增加、糖尿病），锥体外系（静坐不能、肌张力障碍、运动障碍），心血管（延长QT间隔）和激素（高泌乳素血症）等的益处和可能副作用。
一些研究表明，在功效和耐受性方面，第一代和第二代口服抗精神病药没有太大差异。很少有研究比较第一代和第二代长效针剂在精神分裂症和相关疾病的作用。Lammers等人发现，利培酮长效针剂与第一代长效针剂没有明显的差异；比较研究发现，在常规临床实践中对抗精神病药depot的有效性发现，没有一个长效针剂在所有的测量结果中都优先。最近，ACLAIMS研究比较了帕利哌酮棕榈酸酯长效针剂（第二代）与氟哌啶醇癸酸酯长效针剂（第一代）在311例患者的有效性。结论是，没有证据表明帕利哌酮棕榈酸酯优于氟哌啶醇癸酸酯，只不过在不良反应上有差异。
帕利哌酮棕榈酸酯与体重增加和高水平催乳素相关。在异常非自主运动和帕金森综合征严重程度或迟发性运动障碍的发生率方面没有统计学显着差异。然而，氟哌啶醇与静坐不能的严重程度正相关。在氟哌啶醇癸酸酯组中更多地使用多重药物治疗静坐不能和帕金森综合征。
第一代抗精神病药长效针剂（FGA LAIs）
FGA LAIs是在20世纪60年代开发的，通常给药方式为臀部肌内（IM）注射，给药间隔为2-5周。目前英国有四种FGA LAIs，包括氟哌噻吨癸酸酯（flupentixol decanoate）、珠氯噻醇癸酸酯（zuclopenthixol decanoate）、氟哌啶醇癸酸酯（haloperidol decanoate）和氟奋乃静癸酸酯（fluphenazine decanoate）。在功效和耐受性方面，除了珠氯噻醇癸酸酯在防止复发中稍微更有优势，极少有一种FGA LAI相对于另一种具有几个明显的优点。对于所有第一代长效针剂药物，应先给予小的测试剂量，以评估其对锥体外系副作用（EPSE）如急性排斥反应，以及油性基质可能产生的副作用。在适当的功效和耐受性评估后，对患者的剂量和给药间隔进行调整和个体化，使之有足够的时间达到稳态（约8-12周）。与新的第二代长效针剂相比，第一代抗长效针剂显然在价格上更具优势。
FGA LAI的给药剂量、给药间隔、注射部位
第二代抗精神病药长效针剂（SGA LAIs）
英国现在有四种SGA LAIs，包括帕利哌酮棕榈酸酯（paliperidone palmitate）、阿立哌唑（aripiprazole）和双羟萘酸奥氮平（olanzapine pamoate）。第四种为利培酮LAI（risperidone LAI），其给药间隔为2周。然而，由于帕利哌酮棕榈酸酯（利培酮的活性代谢物）具有比利培酮更好的实际优点，因此，利培酮LAI在临床上用的越来越少。
1、利培酮LAI（Risperdal Consta®）
利培酮LAI是第一个开发的SGA LAI。它主要用作精神分裂症的维持治疗，针对口服抗精神病药物稳定的患者。利培酮包封于生物可降解聚合物中形成微球，使用前与水溶液混合形成注射用的悬浮液。第一次注射时，利培酮需配制成非常小的初始释放剂量（1%），随后是三周的滞后期。三周后开始大量释放，因此，需要在前三周或更长时间服用口服抗精神病补充剂。利培酮LAI的初始剂量应基于口服利培酮药物的剂量。例如，如果患者每天服用4mg利培酮，那么他们应该每两周注射50mg利培酮LAI。理想情况是，在使用LAI之前，患者口服利培酮的剂量应该达到稳定状态，以获得有效的预测反应的方法。利培酮LAI需两周一次三角肌或臀部肌肉注射，与其他SGA LAIs相比，注射频率偏高。
注射部位
利培酮LAI还需冷藏，这对工作人员来说并不方便，并且增加了冷链断裂的风险。近年来，利培酮LAI在临床上用的越来越少，因为帕利哌酮棕榈酸酯对患者和工作人员都明显优于利培酮LAI。
2、帕利哌酮棕榈酸酯LAI（Xeplion®）
帕利哌酮棕榈酸酯是利培酮的活性代谢物。其于2011年推出，作为对口服帕利哌酮或利培酮稳定的成人精神分裂症的维持治疗。对于先前口服帕潘立酮或利培酮有反应的患者，在精神病症状轻度至中度且需要长效针剂的情况下，可以使用帕潘立酮棕榈酸酯长效针剂，且无需口服药物以达到稳定状态。与利培酮LAI相比，帕利哌酮棕榈酸酯显示出非劣效性，Cochrane综述证明，短期研究中，帕利哌酮棕榈酸酯比安慰剂更有效。同时，ACLAIMS研究报告指出，帕利哌酮棕榈酸酯LAI与氟哌啶醇癸酸酯的疗效相当。
帕潘立酮棕榈酸酯初始剂量由两个负荷剂量组成，第1天为150mg，第8天为100mg。两个剂量应通过三角肌注射以快速获得治疗浓度。单个三角肌注射比臀肌注射获得的浓度高约28%。13天内获得血浆峰浓度，因此，初始阶段不需要共同服用帕潘立酮或利培酮。帕潘立酮起始剂量之后的一个月给予维持剂量，推荐量为75mg，给药方式为三角肌或臀肌注射，基于患者个体的功效和耐受性，剂量范围为25-150mg。进行剂量调整时，应考虑帕潘立酮棕榈酸酯的长半衰期和达到稳定状态（约20周）的时间。之前对口服利培酮或帕潘立酮有响应和耐受性有助于知道每月维持剂量。例如，如果患者每天口服4mg利培酮，则帕潘立酮棕榈酸酯的每月维持剂量应为100mg。为了避免错过剂量，制造商允许给药方案的灵活性。第二负荷剂量可以在第8天之前或之后给予，并且每个维持剂量可以在其到期日之前或之后的7天给予。
Cochrane综述证明了帕利哌酮棕榈酸酯LAI的不良作用与口服帕利哌酮、口服和长效注射利培酮等相关化合物相似；常见不良反应包括体重增加和心动过速，同时，帕利哌酮棕榈酸酯LAI与催乳素水平的显着增加相关。在ACLAIMS研究中，虽然帕金森综合征的评分得分没有统计学显着性差异，但少数服用帕利哌酮棕榈酸酯的患者仍需要控制这些不良反应。
3、奥氮平双羟萘酸盐LAI（ZypAdhera®）
2008年奥氮平双羟萘酸盐LAI被批准可在欧盟使用，2010年英国批准其可用于口服奥氮平稳定的患者的维持治疗。奥氮平双羟萘酸盐与口服奥氮平在预防复发上有相当的疗效。目前尚没有一对一的临床试验比较奥氮平双羟萘酸盐与其他抗精神病药LAIs的疗效和耐受性。
奥氮平LAI的主要问题之一是注射后综合征，发生率为每支注射剂<0.1％，每名患者约2%。其体征和症状与奥氮平过量一致，范围从轻度（镇静）到严重（昏迷或无意识）。其他症状包括谵妄、锥体外系反应、发音困难、运动失调、攻击行为、眩晕、虚弱、高血压和惊厥。其中在约80%的病例中，轻度症状在注射后一小时内出现，随后发展为更严重的症状，完全恢复则在注射后24-72小时内。上市后的报告与临床试验一致。注射后综合征似乎与高浓度的奥氮平水平有关。然而，这种症状仍不可预测，且不认为与剂量或给药频率给药数量以及患者或医生因素相关。
使用奥氮平双羟萘酸盐LAI的前提是，对口服奥氮平有响应和耐受性的患者。SPC清楚地指出，推荐的奥氮平LAI的起始剂量和维持剂量（治疗两个月后）应基于口服奥氮平的等效剂量。例如，如果患者每天口服奥氮平15mg，则奥氮平双羟萘酸盐LAI的负荷剂量应为每两周300mg，维持剂量为每两周210mg或每四周405m。给药方式为臀部肌肉注射。在大多数情况下，奥氮平双羟萘酸盐可以每四周施用一次。然而，当规定最高剂量时（每两周300mg，相当于每日20mg的奥氮平），则需两周注射一次。首次注射后不需要口服奥氮平。
奥氮平LAI的其他不良反应与口服奥氮平的不良反应一致（镇静、体重增加、代谢作用），另外注射部位的不良反应与其他IM注射剂一致。
由于注射后综合征的主要安全性问题，奥氮平双羟萘酸盐注射应仅在医院或诊所中进行，以确保患者得到医疗护理。注射三小时后，患者不应独自旅行、驾驶或操作机器，警惕注射后综合征引起的体征和症状出现。这种要求也限制了奥氮平制剂的临床应用。
4、阿立哌唑LAI (Abilify Maintena®)
阿立哌唑LAI于2014年1月在英国上市，也是最近上市的SGA LAI。它用于口服阿立哌唑稳定的成年患者的精神分裂症的维持治疗。阿立哌唑LAI的有效性已经在两个双盲随机对照试验（RCT）中得到证实。一项RCT（n =403）将其与安慰剂进行比较，统计学数据表明，阿立哌唑LAI显著延长了即将复发的时间（p <0.0001）。另一项RCT表明阿立哌唑LAI（400mg）在预防成人稳定型精神分裂症患者复发方面不逊于口服阿立哌唑（每日10-30mg）。但作者并没有找到任何直接比较阿立哌唑LAI与其他抗精神病性LAIs的RCT。
阿立哌唑LAI的用药对象为对治疗剂量的口服阿立哌唑有反应和耐受性的患者。阿立哌唑LAI的推荐起始剂量为400mg，给药方式为三角肌或臀部肌肉注射。第一次注射后，应继续口服阿立哌唑14天，剂量为每日10-20mg，以在开始阶段维持阿立哌唑的治疗浓度。阿立哌唑LAI的维持剂量为每月400mg（距第一次注射时间间隔要长于26天）。第一次注射后一至两周内血浆水平达到峰值，第四周达到峰谷。大约20周后达到稳态浓度，此时，峰值血浆水平比首剂量高达50％，而峰谷水平仅略低于首剂量峰的水平。
除了注射部位反应外，阿立哌唑LAI的不良反应与口服阿立哌唑相似。来自RCT的常见不良反应包括体重增加（9％）、静坐不能（7.9％）、失眠（5.8％）和注射部位疼痛（5.1％）。如果阿立哌唑LAI 400mg不耐受，剂量可以每月减少至300mg。 对于也服用强CYP2D6抑制剂（例如氟西汀）和/或强CYP3A4抑制剂（例如HIV蛋白酶抑制剂）的患者，也需要减少剂量。剂量减少取决于每名患者的每月维持剂量和伴随的相互作用药物。
SGA LAI的初始给药方案及优缺点
短期内（几天）漏服或延迟LAI的剂量对整体疗效影响不大。然而，如果经常性的漏服则会影响抗精神病药的药代动力学，并且可能导致精神病症状复发的风险。为了管理LAI的漏服现象，可查询Summary of Product Characteristics (SPC)，且应考虑药物的药代动力学。帕潘立酮棕榈酸酯LAI生产商允许在给药方案中的一些灵活性以避免漏服现象，并且帕潘立酮棕榈酸酯和阿立哌唑LAI的制造商为如何管理漏服（如果发生的话）提供了明确的指导意见。
当由口服抗精神病药或另一种LAI切换到第二代抗精神病药物LAIs时，应考虑两种抗精神病药的一般原理和药代动力学特征，并应参考产品特点总结。可能两种抗精神病药物需要交叉使用一段时间。一般来说，第一种抗精神病药不应突然停止，但可以减少剂量，此时可以加入第二代LAI。此后，应进一步减少第一种抗精神病药并最终停用。需要注意的是，为了避免剂量不足或过量，并尽量减少多重用药及副作用负担。皇家精神病医生学院建议，应避免高剂量抗精神病药物处方（即每种抗精神病药物的BNF百分比超过100％）。如何从一种抗精神病药物转换成另外一种，可查询《The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry and the Psychotropic Drug Directory》。
鉴于LAI的开发有助于提高抗精神病药物的依从性，从而改善患者的预后，目前很多大型制药公司聚焦于开发具有更长作用时间的制剂。2016年6月，英国批准帕潘立酮棕榈酸酯（Trevicta®，三个月注射一次）上市。但在本文之前，大多数组织和信托机构尚未确定其在治疗中的地位。
抗精神病药LAIs可以改善依从性，特别是无意识的不依从患者。因此，可降低患者的复发率，增加治愈率。另外，还有些患者偏爱这种给药方式，因为不需要天天服用，并能减少忘记服药带来的风险。
最近的几个大型试验中，第二代抗精神病药与第一代抗精神病药并没有显示更好的功效（氯氮平除外）。因此，在选择LAIs制剂时，应将8种可用的LAIs都纳入考虑范围之内。并根据实用性、患者偏好、药物成本、患者对药物的功效和耐受性等方面，个性化给药。
Allison Whyte, Caroline Parker. A review of the efficacy and tolerability of antipsychotic long-acting injections. Progress in Neurology and Psychiatry, 2016
小编：小鱼
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